objectifs de Pharmacodynamie

1- Savoir définir les termes suivants
Drogue : substance chimique qui a une structure connue et qui induit un effet biologique quand il est administré à un organisme vivant.
Cible moléculaire : se dit d’un mécanisme d’action spécifique d’un médicament sur une cible bien définie.
Pharmacodynamie : c’est l’étude de l’effet des médicaments sur l’organisme et ce au niveau moléculaire, cellulaire ou physiologique. (3 échelles différentes).
Pharmacologie classique : on connaît les effets thérapeutiques mais pas les mécanismes d’action (aspirine, trinitrine, cimétidine…)
Pharmacologie inverse : on connaît cette fois-ci les mécanismes d’action mais pas l’effet thérapeutique.
Mécanisme spécifique : cette notion renvoie à l’existence de communication cellulaire car en théorie toute cellule est une cible potentielle d’un médicament. En pratique ce n’est pas le cas grâce à la communication cellulaire qui permet une plus grande spécificité d’action.
Mécanisme non spécifique : l’action du médicament peut se faire sans cible grâce aux propriétés physico-chimiques d’une cellule.
Affinité : c’est l’idée que même si sa concentration est faible, le médiateur se fixe quand même à sa cible.
Sélectivité : c’est une affinité préférentielle du médiateur pour une cible plutôt qu’une autre (ici la notion de concentration n’intervient pas).
Médiateur : c’est une substance secrétée par une cellule, qui se lie à un récepteur, ce qui induit une réponse cellulaire. Elle peut être une hormone, une protéine, un neurotransmetteur, un facteur de croissance, un facteur de transcription.
Hormone : substance dont le rôle physique spécifique est la modification du fonctionnement des cellules. Véhiculée par le sang, elle agit ainsi sur le fonctionnement de certains organes.
Récepteur : protéine fixant un médiateur naturel endogène ou un médicament (exogène) pour provoquer une action biologique. On se doit de dire que parfois le récepteur possède plusieurs sous-unités ayant chacune un rôle particulier au sein du récepteur et donc un effet propre. On peut donc utiliser un médiateur propre à une sous-unité donnée afin d’induire un seul effet, cela permet une plus grande sélectivité.
Ex : Les récepteurs aux catécholamines ont plusieurs de ces sous-unités et un antagoniste aux Béta 1 a un effet antihypertenseur.
Les notions d’agonistes et d’antagonistes sont réservées aux récepteurs :
Agoniste : substance qui reproduit un effet, il mime une action.
Antagoniste : substance qui bloque un effet.
LES DIFFERENTS TYPES DE TRANSMISSION

Autocrine : la cellule est à la Juxtacrine : par contact
fois émettrice et réceptrice pas forcément de récepteurs




Endocrine : passage obligé dans le sang,
permet une grande distance entre les deux cellules
on dit que le médiateur est lipophile (ce qui veut dire
qu’il traverse la membrane et n’a pas forcément de
récepteurs membranaires (plutôt nucléaires ou cytoplasmiques).

Paracrine : celle du milieu (qui n’a pas forcément de récepteurs) régule les deux autres (proximité nécessaire)


2- Les trois grands mécanismes d’action des médicaments
Action substitutive (un médicament est exogène mais son action est substitutive d’un endogène donc on peut employer le terme endogène alors qu’on parle d’une substance exogène qu’est un médicament) : le médiateur endogène a une action substitutive, il remplace ce qui manque, il se fixe que le récepteur lorsque la substance censée s’y mettre ne s’y met plus à cause de la pathologie du patient.
Reproduction des effets : un agoniste (nom du médiateur dans notre cas) se fixe sur le récepteur et reproduit les effets de façon entière ou partielle afin par exemple d’agir lorsque la substance « naturelle » ne suffit plus
Blocage des effets : un antagoniste (médiateur) se met en compétition avec le médiateur normal et lui pique sa place sur le récepteur. Exemple d’utilisation : limiter la fixation d’une molécule présente en trop grande quantité car cela bouche l’entrée sans forcément induire un effet par exemple. (chewing-gum dans une serrure)

3- Les trois grands types de communication cellulaires
Interne directe : les cellules sont en contact permanent, les cytoplasmes étant en contact par un « tube » ex : jonctions communicantes
Par contact : cette fois ci ce n’est pas toujours permanent, c’est le contact des deux membranes collées qui créent la communication mais aucune molécule ne passe. Ex : jonctions adhérente
A distance : utilisation d’un messager chimique (médiateur) émis par une cellule émettrice et qui vogue jusqu’au récepteur de la cellule effectrice (effectrice= celle qui agira).

4- Les quatre principales familles de cibles moléculaires des médicaments
Récepteur membranaire (les plus nombreux dans l’organisme): grâce à la transmission de l’info à l’intérieur de la cellule, ce qui induit un effet biologique.
Canaux ioniques : ce sont des protéines transmembranaires (enchâssées dans la membrane) qui permettent la formation d’un passage pour les ions à travers la membrane, ici l’info transmise est une entrée où sortie d’ions, ce qui induit un effet physiologique.
Transporteurs membranaires : ce sont la aussi des protéines transmembranaires qui permettent le passage de certaines molécules à travers la membrane, l’info transmise est le passage de cette molécule et il induit un effet physiologique.
Enzymes : ce sont des protéines de l’organisme qui peuvent être soit membranaire soit solubles dans le cytoplasme et qui ont pour fonction de dégrader un substrat en produit (rôle catalytique) et c’est la dégradation de ce substrat ou la fabrication du produit qui induisent l’effet physiologique.

5- Les quatre principaux types de récepteurs aux médiateurs
Récepteur couplé à une protéine G (RCPG) : il est composé de trois protéines(le récepteur, la protéine G et la protéine effectrice (par exemple un canal ionique ou une enzyme))
Lorsque le médiateur se fixe sur le récepteur, celui-ci active la protéine G qui est collée à lui, cette protéine G joue le rôle de relais c’est-à-dire qu’elle court jusqu’à la protéine effectrice pour lui dire que le médiateur et le récepteur sont bien ensembles, elle donne ainsi le feu vert à l’activation de l’effecteur dans notre cas cela ouvre le canal ou active l’enzyme qui peut alors dégrader son substrat.
Ex : les antiacides pour l’estomac agissent ainsi
Récepteur enzyme : le médiateur se pose sur le récepteur qui est une protéine ayant une activité enzymatique (directe ou indirecte) qui permet de transformer un substrat en produit (2nd messager qui agit sur le système effecteur et induit une réponse cellulaire).
-couplage direct à une enzyme : l’action enzymatique se fait au niveau de la protéine réceptrice elle-même qui a une partie enzymatique, il n’y a donc qu’une seule protéine qui fait tout.
-couplage indirect : il y a là trois protéine, le récepteur, la protéine (protéine G par exemple) qui donne le feu vert à l’enzyme et l’enzyme transforme alors son substrat en produit .
Ex : récepteurs à activité tyrosyl-kinase kinase=enzyme
Un médiateur, un facteur de croissance le plus souvent ,se fixe sur le récepteur et en active la dimérisation en extra cellulaire, un deuxième médiateur vient alors se fixer à l’autre dimère et l’active à son tour. On a alors une dimérisation, transactivation et transphosphorylation (1 kinase d’un dimère ajoute un groupement phosphate au dimère qui reste et vice-versa) en intracellulaire cette fois ci. Cette transphosphorylation est le feu vert qui provoque une interaction avec d’autres protéines et ainsi on a induction d’un effet qui est la prolifération cellulaire.
Dans notre cas on peut utiliser des inhibiteurs de l’activité enzymatique, l’ Imatinib (attention inhibiteur est différent d’antagoniste) l’inhibiteur se fixe sur un des deux dimères empêchant une bonne reconnaissance, on n’a donc plus cette effet de prolifération cellulaire= anticancéreux
Récepteur nucléaire :dans ce cas le médiateur est le plus souvent un facteur de transcription qui induit donc une transcription de gènes situés dans le noyau, deux voies d’action pour cela :
-le FT (facteur de transcription) se fixe sur un récepteur membranaire, puis utilise une protéine kinase pour être phosphorylée et envoyée dans le noyau couplage indirect
-le FT est lipophile est peut donc traverser la membrane sans transporteur et venir se fixer sur un récepteur nucléaire dissous dans le cytoplasme ce récepteur est alors composé d’une enzyme qui transforme le facteur de transcription en produit il peut alors entrer dans le noyau
Il existe trois classes de récepteurs nucléaires la classe trois étant les hormones stéroïdiennes( glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes ( hormones sexuelles )+ faire tableau ciblage des récepteurs hormones stéroïdes.
ex : les récepteurs PPAR (peroxysome Proliferator Activated Receptor) (oh yearh)
le médiateur(de façon normal) ne peut entrer seul dans la cellule il s’associe donc à une molécule de gras pour entrer dans la cellule et ces deux molécules(hétérodimères : 1acide rétinoïque+RXR et 1 acides gras+PPAR) associées se fixent alors sur PPAR. Seule cette association permet d’activer la transcription des gènes.
Le lypantil (fénofibrate) sert donc à remplacer le médiateur pour qu’il y en ai plus(médicament + médiateur endogène ça fait beaucoup plus de monde qui fixe le gras) et qu’ainsi plus de gras soit capté (associé à tout ce beau monde)et donc faire baisser le taux de gras dans le sang.
Un peroxysome étant une vésicule contenant des enzymes oxydatives à visée détox, et oxydation+dégradation AA

10-Récepteur canal vs canaux ioniques :
-canal ionique fonctionne lentement et de façon à rééquilibrer les gradients de concentration.
-récepteur canal : nécessité d’un médiateur pour s’ouvrir, c’est beaucoup plus rapide mais là ce n’est pas pour équilibrer un gradient au contraire c’est pour créer une différence de potentiel et entrainer un PA.

11-Les différents mécanismes d’action possibles d’un médicament sur un canal ionique
- activateurs : force l’ouverture du canal pour faire passer les ions
-bloqueurs : ferme le canal, rien ne sort rien n’entre ex : le Daonil qui bloque les canaux ATP
-modulateur : le canal reste ouvert en continu, l’équilibre n’est pas perturbé(utilisé quand le canal marche mal)
L’exemple donné porte sur un activateur :
En temps normal ce canal permet la sortie de potassium de la cellule ce qui induit une hyperpolarisation afin de diminuer la quantité de calcium et donc la contraction musculaire.

12-citer un canal ionique cible du médicament, type de mécanisme et effet thérapeutique observé
L’activateur force le canal à rester ouvert et donc accentue cette relaxation musculaire. Les canaux Kv voltage dépendant sont activés par le nicorandil laisse échapper des potassium il y a hyperpolarisation donc relaxation des coronaires(prophylaxie de l’angor)

13- Les différents types de transporteurs
La pompe unidirectionnelle n’équilibre que dans un seul sens (soit elle fait rentrer - soit elle fait sortir ) toujours dans le but d’équilibrer le gradient. La bi directionnelle ,elle, va dans les deux sens.
Cotransporteur : deux molécules différentes associées ne peuvent rentrer l’une sans l’autre
(peut être uni ou bi )
-Symport : les deux entrent ensemble, deux molécules pas forcement les même.
-Antiport ; quand l’un entre, l’autre sort



14-mécanismes d’action d’un médicament sur un transporteur
-Inhibiteur compétitif : se place sur le même site que le médiateur, lui bloquant ainsi l’accès au transporteur (comme un chewing-gum dans une serrure )
-Inhibiteur non compétitif= allostérique : se place sur un site de proximité ce qui déforme le site de fixation donc le médiateur ne pourra pas se fixer .

15- Le transporteur est cible des inhibiteurs de la pompe à protons de l’estomac, ce qui limite la sécrétion de l’HCl voir exemple déjà donné de l’estomac

16- mécanismes d’action possibles d’un médicament sur une enzyme
-Faux substrat : modification du métabolite qui n’a plus la structure adaptée pour provoquer le résultat normal. Le médicament se fixe sur le récepteur mais comme ce n’est pas le bon médiateur, la production d’enzyme se fait quand même, mais le résultat est une enzyme inefficace puisque mauvaise. Elle sera par la suite éliminée par l’organisme ( mauvaise qualité et inactive) .
-Prodrogue : on apporte un précurseur de produit (un morceau de médicament) qui, au contact de l’enzyme, donnera le produit actif (enzyme+prodrogue=médicament)
-Inhibiteur : blocage de l’accès du substrat à l’enzyme

17-enzyme cible, type de mécanisme mis en jeu et effet thérapeutique observé
Cyclo-oxygénase qu’on trouve dans les cellules inflammatoires donc responsables de l’inflammation en générale. Elles génèrent la production de PG prostaglandine qui créent elles-mêmes les symptômes inflammatoires.

Action de l’aspirine (inhibitrice de cox) : le stimulus pro inflammatoire continue mais plus du tout de prostaglandines produites (la cox empêche la fixation du substrat) donc l’inflammation ne se fait plus non plus. Les symptômes inflammatoires disparaissent.

Bon courage à tous j’essaierai de vous faire ces résumés USB plus souvent …
(gros merci à Damien a qui il a fallut du cran pour affronter la mère Michel)


PS: Il n'y a pas les question 6 à 9 parce que la question 5 y répond déjà

Merci