Objectifs de Pharmacocinétique

1. DEFINITIONS

pharmacocinétique : étude en fonction du temps des différents aspects (résorption, distribution, métabolisme, excrétion) du devenir d’un médicament dans l’organisme auquel il aura été administré.
Les phases : Absorption ; Distribution ; Métabolisme ; Excrétion

résorption (1ère phase de la pharmacocinétique) processus par lesquels le principe actif d’un médicament passe de son site d’administration dans la circulation générale.

EPP : perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale, dès 1er contact avec l’organe responsable de sa biotransformation.

biodisponibilité : fraction du principe actif administré mise à disposition au niveau des sites d’action.

cycle entéro hépatique : processus par lesquels un médicament éliminé par voie biliaire peut être à nouveau résorbé à son arrivée dans le duodénum et rejoindre la circulation générale.

distribution (2ème phase de la pharmacocinétique) ensemble des processus qui régissent la répartition du principe actif dans l’organisme.
Elle est assurée par les transports sanguins passifs et par la perméabilité des membranes.
3 phases
- croissance
- équilibre
- décroissance

Vol Apparent de Distribution (VAD) (phase d’équilibre de la distribution) volume théorique dans lequel le médicament devrait se répartir pour être partout à la même concentration que dans le sang.
C’est le rapport entre la quantité du médicament présent dans le sang et la concentration plasmatique à l’équilibre de distribution.

élimination (métabolisme + excrétion) (3ème phase de la pharmacocinétique) processus par lequel une modification de la structure chimique d’un médicament est effectuée par des systèmes enzymatiques.

biotransformation = métabolisme : processus par lequel une modification de la structure chimique d’un médicament est effectué par des systèmes enzymatiques.
Elle comprend 2 phases :
 phase I : phase de fonctionnalisation
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
Elle implique la création ou modification de groupes fonctionnels.

 phase II : phase de conjugaison
Elle implique la fixation d’un reste polaire sur le substrat par transfert à partir d’une coenzyme avec intervention d’une transférase.

- situation classique : médicament actif  métabolisme actif
- situation fréquente : médicament actif  métabolisme inactif
- situation assez fréquente : médicament inactif  métabolisme actif

2. CONNAITRE LES DIFFERENTS MECANISMES DE TRANSFERT MEMBRANAIRES LORS DE LA RESORPTION (filtration, diffusion passive (++), transport actif…)
La diffusion passive = processus de transfert le plus important, cat toutes les membranes sont concernées.
Elle dépend de la taille et du poids moléculaire du principe actif.
Elle se fait dans le sens de gradient :
- directement proportionnelle au gradient,
- sans dépense d’énergie.

3. CONNAITRE LES DIFFERENTES VOIES D’ADMINISTRATION CONCERNEES PAR L’ETAPE DE RESORPTION D’UN MEDICAMENT
Ce sont les voies extra cellulaires
- orale : résorption digestive
- IM et SC : résorption tissulaire
- aérienne : résorption pulmonaire

4. CONNAITRE LES CARATERISTIQUES DES DIFFERENTS NIVEAUX DE RESORPTION DANS L’APPAREIL DIGESTIF (pH, structure, vascularisation, surface) ET A QUEL NIVEAU LA RESORPTION EST MAXIMALE

pH structure vascularisation surface
bouche 6,7 – 7 épithélium riche
estomac 1 à 3 cellules cylindriques + mucus + pepsinogène + HCl réduite réduite
intestin grêle duodénum 4 à 6 villosités intestinales intense importante 300m²
jéjunum 6 à 7
iléon 7 à 8
côlon 7 à 8

Le niveau de résorption maximal = intestin grêle (duodénum).







5. CONNAITRE L’INFLUENCE DU pH ET DU pKa SUR LE MEDICAMENT ET SON DEVENIR DANS L’ORGANISME
 pH
Il favorise la formation de la forme ionisée ou non ionisée en fonction du pKa
- état ionisé : non liposoluble  diffusion passive réduite
- état non ionisé : liposoluble  diffusion passive facilité

 pKa
Il renseigne su le caractère acide ou basique du principe actif.

6. CONNAITRE LES VOIES D’ADMINISTRATION CONCERNEES PAR L’EPPH
voie orale
voie rectale

7. SAVOIR INTERPRETER UNE VALEUR DE BIODISPONIBILITE D’UN MEDICAMENT
La biodisponibilité absolue : biodisponibilité sous forme pharmaceutique mesurée par rapport à la forme IV de référence pour laquelle la biodisponibilité est de 100%.

La biodisponibilité relative : mesure par rapport à la dorme choisi de référence.


8. CONNAITRE LES FACTEURS INFLUENCANT LA DISTRIBUTION (liaison aux protéines plasmatiques, aux protéines tissulaires, lipophilie)
Le médicament est mieux distribué si
- faible liaison aux protéines plasmatiques,
- forte liaison aux protéines tissulaires et affinité tissulaire élevée,
- lipophilie importante.

9. CONNAITRE LES DEUX TYPES DE REACTION DE BIOTRANSFORMATION : REACTIONS DE FONCTIONNALSATION (oxydation, réduction, hydrolyse) ET DE CONJUGAISON (ne pas connaître les enzymes impliquées)
 phase I : phase de fonctionnalisation
- oxydation
- réduction
- hydrolyse
Elle implique la création ou modification de groupes fonctionnels.

 phase II : phase de conjugaison
Elle implique la fixation d’un reste polaire sur le substrat par transfert à partir d’une coenzyme avec intervention d’une transférase.

10. CONNAITRE LE NATURE, LA LOCALISATION ET LA FONCTION DU CYTOCHROME P450
> pigment hémoprotéique microsomal
> chez l’Homme on en trouve dans tous les tissus
- majoritairement foie et une partie des glandes surrénales,
- sauf muscles, os et GR.
> dégrade = métabolise 90% des médicaments.

11.CONNAITRE LE PRINCIPE ET LES CONSEQUENCES DE L’INDUCTION ET DE L’INHIBITION ENZYMATIQUE, AINSI QUE LES MEDICAMENTS INDUCTEURS ET INHIBITEURS DES ENZYMES
 induction enzymatique
> principe : augmentation de la synthèse de certaines enzymes sous l’action de substances inductrices qui ont une action sur les ARNmessagers.

> conséquences :
- pharmacologiques :
 augmentation des biotransformations
- pharmacocinétiques :
 augmentation de la clairance totale,
 diminution de la ½ vie.

> les substances inductrices = phénobartbital
= phénytoine + carbamazépine
= rifampicine

 inhibition enzymatique
> principe : compétition sur le site actif et perte d’enzyme.

> conséquences :
- pharmacologiques :
 diminution des biotransformations,
 augmentation de l’activité pharmacologique,
 apparition d’une toxicité avec des conséquences cliniques.
- pharmacocinétiques :
 diminution de la clairance totale,
 augmentation de la ½ vie.

> les substances inhibitrices = valproate de sodium
= cimétidine
= macrolides
= dérivés imidazolés
= inhibiteurs de protéase
expl : inhibiteur enzymatique + anticoagulant = bloque les biotransformations des anticoagulants donc diminue
les doses d’anticoagulant après dosage plasmatique.

12. SAVOIR DEFINIR LA NOTION DE CLAIRANCE D’UN ORGANE, LA CLAIRANCE TOTALE, LES CLAIRANCES PARTIELLE (rénale, métabolique, biliaire, métabolique hépatique) ET LES FACTEURS INFLUECANTS LA CLAIRANCE HEPATIQUE (ClH = QH x EH)
clairance d’un organe : volume sanguin ou plasmatique au niveau d’un organe totalement débarrassé de la substance par unité de temps.

clairance totale (ou corporelle) = somme des Cl partielles : volume de sang totalement débarrassé d’une substance après qu’elle ait atteint la circulation générale par unité de temps.

clairance partielle : Cl rénale + Cl extra rénale (= Cl métabolique + Cl hépatique (= Cl métabolique hépatique + Cl biliaire)).

13. CONNAITRE LES TROIS MECANISMES PHYSIOLOGIQUES IMPLIQUES DANS LA CLAIRANCE RENALE (FG, ST, RT)
La Cl rénale est influencée par
> filtration glomérulaire (FG)
> sécrétion tubulaire (ST)
> réabsorption tubulaire (RT)

14. SAVOIR COMMENT ON EVALUE LA FILTRATION GLOMERULAIRE : CLAIRANCE DE LA CREATININE (valeur normale, pourquoi utilise-t-on la créatinine ?)
La créatinine permet de mesurer la capacité de filtration du rein.
Ses caractéristiques :
- non fixée aux protéines plasmatiques
- non métabolisée
- très peu sécrétée
- pas réabsorbée

valeur normale = 100 à 120 mL/min

15. CONNAITRE LA NOTION DE ½ VIE DELIMINATION D’UN MEDICAMENT ET SAVOIR DETERMINER LA POSOLOGIE D’UN MEDICAMENT EN FONCTION DE SA ½ VIE
½ vie d’élimination : temps (jour, heure, minute) pour que la concentration diminue de moitié pendant la phase d’élimination.

Détermination des rythmes podogiques
- ½ courte (~ 2h) doses répétées 4 à 6 fois/jour
- ½ moyenne (4 à 6h) doses répétées 2 à 3 fois/jour
- ½ longue (> 8 à 10h) dose quotidienne envisageable

Au bout de 7 ½ vie il y a quasiment 100% de la dose qui est éliminée.

16. CONNAITRE LA PLACE DE LA PHARMACOCINETIQUE DANS LE DEVELOPPEMENT D’UN MEDICAMENT (en vue d’obtenir l’AMM)
Elle se fait e n préclinique et permet de savoir ce qu’il faut pour obtenir l’AMM
- posologie
dose maximale/prise
dose maximale/24h
dose toxique
- ½ vie
- métabolisme mis en œuvre
- effets indésirables
- interactions médicamenteuses
- biodisponibilité
- Service Médical Rendu (par rapport aux médicaments déjà présents pour une pathologie, si il y en a de mieux)

merci beaucoup ^^